小肠神经内分泌肿瘤（Small Intestinal Neuroendocrine Tumors, SI-NETs）介绍

定义
小肠神经内分泌肿瘤（SI-NETs）是起源于小肠神经内分泌细胞的肿瘤，占小肠恶性肿瘤的30%-50%，是胃肠道神经内分泌肿瘤（NETs）中最常见的类型。其特点为惰性生长但易发生肝转移，功能性肿瘤可分泌血清素等激素，引发类癌综合征。

病因与危险因素

1. 遗传因素：
   • 多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）：MEN1基因突变，合并甲状旁腺、胰腺、垂体肿瘤。
2. 慢性炎症：克罗恩病、乳糜泻（可能增加风险）。
3. 其他：吸烟、高脂饮食（证据有限，机制不明确）。

病理分级（WHO 2022）
| 分级 | 核分裂象（/10 HPF） | Ki-67指数 | 生物学行为 |
|-------------------|-------------------------|---------------|-------------------------|
| G1（低级别） | <2 | ≤3% | 惰性，生长缓慢。 |
| G2（中级别） | 2-20 | 3%-20% | 中度侵袭性。 |
| G3（高级别） | >20 | >20% | 高侵袭性（神经内分泌癌）。 |

临床表现

1. 非功能性肿瘤（70%-80%）：
   • 肠梗阻：肿瘤或肠系膜纤维化导致腹痛、腹胀、呕吐。
   • 消化道出血：黑便、贫血。
   • 腹部包块：可触及肿块。
2. 功能性肿瘤（20%-30%）：
   • 类癌综合征（肝转移后激素入血）：
     • 潮红（面颈部发红，持续数分钟）。
     • 腹泻（水样便，5-10次/日）。
     • 心脏病变：右侧心内膜纤维化（三尖瓣反流、肺动脉狭窄）。
     • 支气管痉挛：喘息、呼吸困难。

诊断

1. 影像学检查：
   • 增强CT/MRI：评估原发灶（肠壁增厚、肠系膜肿块）及肝转移。
   • Ga-68 DOTATATE PET/CT：检测生长抑素受体阳性肿瘤（敏感度>90%）。
   • 胶囊内镜/小肠镜：定位小肠原发灶并活检。
2. 生物标志物：
   • 5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）：24小时尿检测（类癌综合征特异性指标）。
   • 嗜铬粒蛋白A（CgA）：通用标志物，提示肿瘤负荷。
3. 病理确诊：
   • 免疫组化：Synaptophysin（Syn+）、Chromogranin A（CgA+）、CDX2（+）。
   • 分子检测：MEN1基因突变（遗传性病例）。

分期（AJCC 8th TNM）
| 分期 | 定义 | 5年生存率 |
|----------|---------------------------------------------|--------------|
| I期 | 肿瘤局限黏膜/黏膜下层，无转移（T1N0M0）。 | >95% |
| II期 | 肿瘤侵犯肌层或浆膜下层（T2-3N0M0）。 | 70%-85% |
| III期| 区域淋巴结转移或侵犯邻近器官（T4N1M0）。 | 50%-65% |
| IV期 | 远处转移（肝、腹膜、骨等）（任何T/N，M1）。 | 20%-40% |

治疗

1. 手术切除：
   • 原发灶切除：小肠节段切除+肠系膜淋巴结清扫（即使存在转移，减瘤可缓解症状）。
   • 肝转移处理：
     • 手术切除/射频消融（RFA）：局限转移灶。
     • 肝动脉栓塞（TAE）/化疗栓塞（TACE）：多发病灶。
2. 药物治疗：
   • 生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）：
     • 控制类癌综合征（缓解潮红、腹泻）。
     • 抑制肿瘤生长（抗增殖作用）。
   • 靶向治疗：
     • 依维莫司（mTOR抑制剂）：延长无进展生存期。
     • 舒尼替尼（抗血管生成）：用于进展期病例。
   • 化疗：
     • 链脲佐菌素+5-FU：用于G1-G2级进展期肿瘤。
     • 顺铂+依托泊苷：用于G3神经内分泌癌。
3. 肽受体放射性核素治疗（PRRT）：
   • Lu-177 DOTATATE：靶向生长抑素受体，显著延长生存期（适应于G1-G2级、SSTR阳性患者）。

预后

• 局限性病变（I-II期）：10年生存率>80%。
• 转移性病变（IV期）：中位生存期5-8年（远优于腺癌）。
• 预后不良因素：高级别（G3）、肝转移负荷大、类癌性心脏病。

随访建议

• 术后随访：每6-12个月CT/MRI + CgA检测，持续5年。
• 晚期患者：每3-6个月评估肿瘤负荷及激素水平。

预防与遗传管理

• MEN1家族筛查：基因检测+定期内分泌腺体评估（甲状旁腺、胰腺等）。
• 避免吸烟：可能降低进展风险。

总结

小肠神经内分泌肿瘤以惰性生长和类癌综合征为特征，诊断依赖功能影像（Ga-68 PET）及生物标志物（5-HIAA、CgA）。治疗核心为手术减瘤联合生长抑素类似物，PRRT及靶向药物显著改善晚期预后。MEN1患者需终身多学科管理，早期干预可最大限度延长生存！